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科學突破和技術進步，特別是人類基因組計劃完成所引發(fā)的系列組學的思想與方法論的變革，提高了人們對疾病的認識，改變了疾病診斷和治療方法，從而為每個患者提供更精確、更有預測性、更預防性和更個性化的醫(yī)療服務。大數(shù)據(jù)革命為應用人工智能和機器學習算法，挖掘如此龐大的與人類健康、疾病相關的數(shù)據(jù)集提供了機會。由此推動的個性化醫(yī)療有望徹底改變醫(yī)療保健體系與人們的生活方式，能在正確的時間、用合適的手段為明確的患者提供對癥的治療，從而提高生活質量、降低社會醫(yī)療負擔。COVID-19疫情爆發(fā)，更助推了生物技術、大數(shù)據(jù)等新興技術的整合，進展令人鼓舞！未來十年，以精準醫(yī)療（PM）為核心的各項新技術、新思想的高度集成，將使人類醫(yī)療保健領域的生態(tài)產生根本性的變革！科學、技術、產業(yè)與醫(yī)療都面臨巨大的機遇與挑戰(zhàn)。

生物技術與大數(shù)據(jù)助力疫情防控

COVID-19疫情爆發(fā)后，基因組學和分子技術成為確定病原體、開發(fā)診斷和治療方法以及創(chuàng)建候選疫苗的關鍵?？焖俜治龅玫降牟±龍蟾妫杆俦┞冻?/span>COVID-19可引起患者的巨大健康差異，突顯獲得對影響健康的社會決定因素（SDOH）有更詳細了解的重要性。大型機構基于醫(yī)療保健數(shù)據(jù)迅速構建了龐大的數(shù)據(jù)庫，用于快速調查風險因素和結果，證明了整合醫(yī)療保健數(shù)據(jù)的強大功能。在這場波及全球的疫情中，從現(xiàn)有研究隊列中收集數(shù)據(jù)可以進行快速基因組分析，確定與疾病易感性和患者預后相關的基因位點。應對COVID-19疫情的許多工作都是基于PM的基本要素。COVID-19疫情，已經突顯了PM需要走得更遠、更快。

精準醫(yī)療“用數(shù)據(jù)說話”

精準醫(yī)療，即根據(jù)每個病人的個體特征對醫(yī)療方法進行調整，以將個體劃分為不同的亞群，這些亞群因其對特定疾病的易感性或對特定治療的反應而不同。特定的預防或治療干預可以集中在那些有效人群，避免無效病人承受經濟負擔和不必要的治療損傷。

2003年人類基因組測序完成以來，臨床醫(yī)生一直期望以數(shù)據(jù)驅動醫(yī)療保健領域的變革。分子和表型研究的新發(fā)現(xiàn)將帶來更精確的診斷，更合理的治療和更有效的疾病預防，或將催生基于基因序列或分子的、更精準的“人類疾病新分類法”。在醫(yī)療保健體系中，用于患者分類的個體特征信息數(shù)據(jù)有以下幾種類型：

1）傳統(tǒng)的臨床表型與家族病史。這類信息是在臨床環(huán)境中為每個病人例行記錄的。

2）患者特異的固有特征（遺傳組成）。此類數(shù)據(jù)可以通過下一代測序（NGS）技術等獲得。NGS方法經歷了快速的技術發(fā)展，已使基因組測序低于1000美元，可以常規(guī)地納入醫(yī)療保健，成為健康數(shù)據(jù)的重要來源。

3）可變的組學特征（動態(tài)變化）。此類數(shù)據(jù)可以通過高通量方法收集，如多組學技術。由于成本高、組織特異性和隨時間變化的變異性，獲得此類大量組學數(shù)據(jù)有待技術進一步提高。

4）環(huán)境和生活方式影響因素。環(huán)境和生活方式數(shù)據(jù)通常通過問卷收集，但難以客觀準確。例如飲食作為環(huán)境暴露，在許多臨床實踐和許多研究中經常被忽略。未來，通過的新技術和區(qū)塊鏈設計，采集與飲食相關的數(shù)據(jù)，把精準營養(yǎng)作為一種“藥物”，將為治療和預防疾病提供強大的新手段。越來越多、更詳細、更高質量的數(shù)據(jù)將由可穿戴設備來獲得。由于患者絕大部分時間是在醫(yī)療保健系統(tǒng)之外度過的，可穿戴設備和患者提供的信息可完善電子健康檔案（EHRs），提升遠程醫(yī)療能力，這在COVID-19疫情期間首次得到了大規(guī)模驗證。

大數(shù)據(jù)與人工智能是提升精準醫(yī)療的必要手段

大數(shù)據(jù)和人工智能（AI）可以解決此前難以解決的問題，例如搜索優(yōu)化、語言翻譯、圖像解釋和自動執(zhí)行。許多積累的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)集都可以滿足大數(shù)據(jù)的“5V”標準：數(shù)據(jù)量大（Voluminous）、高速（Velocity）、多樣（Varieties）、顯著可變性（Variability）和內涵價值（Value）。

從全人類的角度看，人群數(shù)據(jù)應來源于各種不同地域、種族，方可服務于人類生物醫(yī)學事業(yè)。然而，在已發(fā)表的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）中，只有不到3%的參與者為非洲裔、西班牙裔或拉丁美洲裔，而86%的臨床試驗參與者是白人。缺乏多樣性的研究使可能適用于所有人的生物學研究成果不具有普適性。

目前，臨床基因組分析通常用于評估某些癌癥或疑似罕見遺傳病，許多常用的檢測只評估少數(shù)基因位點。而許多常見疾病，如糖尿病或高血壓，可能與數(shù)千個位點的遺傳風險有關，這些研究通常是通過龐大的基因研究收集數(shù)十萬參與者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的；許多遺傳疾病的嚴重程度、外顯率和表現(xiàn)度都受到不同遺傳變異、生活習慣（如吸煙）和環(huán)境（如肝炎病毒的合并感染）互作的影響，在不同的年齡具有不同的表現(xiàn)。

隨著數(shù)據(jù)深度的提升，未來十年，通過“種族”將大量的社會、文化、政治、地理和生物因素融合在一起，并可以保證系統(tǒng)性的種族特征。在研究和臨床護理中，常規(guī)收集SDOH數(shù)據(jù)，再結合對環(huán)境影響、習慣和遺傳的更精確檢測，可以提供更合理的、基于病因的調整，并產生更好的風險分層和治療方法。

AI在醫(yī)學上的應用受到了大型通用結構化數(shù)據(jù)集的限制。未來，生物醫(yī)學數(shù)據(jù)集將越來越適合分析。臨床數(shù)據(jù)（包括圖像、記錄和實時監(jiān)測數(shù)據(jù)），分子技術（其中以基因組學為主）以及可提供高分辨率數(shù)據(jù)流的設備和可穿戴設備的可用性的增長，將大大擴展先前同等規(guī)模下無法獲得的表型數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)的可用性。

靶向治療是精準醫(yī)學的核心內涵

PM通過多種診斷測試，對患者進行分層，以獲得更有效或更安全的治療。如吉非替尼針對攜帶激活表皮生長因子受體突變的非小細胞肺癌患者，而非那些可能出現(xiàn)嚴重藥物不良反應的人。成本效益研究顯示，精準診斷的醫(yī)學價值源于其實現(xiàn)更精確診斷的能力，以及基于精確診斷的差異化靶向治療的選擇。

在藥物治療的方面，PM通常與預測工具的使用有關，如通過生物標記物來選擇治療方案、調整劑量或監(jiān)測反應。在過去十年里，將PM原則應用于臨床的努力面臨過挑戰(zhàn)，但最終為臨床轉化確立了規(guī)范。檢測藥物基因變異，比如在乳腺癌治療激素受體測試的基礎上，曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的治療，自1998年獲批以來，一直是當代靶向藥物開發(fā)的范例。

在隨后的幾年里，藥物-診斷聯(lián)合開發(fā)的途徑得到了很好的應用，靶向藥物與配套的診斷試劑一同獲得批準，這為臨床藥物開發(fā)的持續(xù)創(chuàng)新鋪平了道路。在2010年代早期，對于某些肺癌（ALK陽性和EGFR突變陽性腫瘤）、乳腺癌和卵巢癌（BRCA突變陽性腫瘤）患者的治療，在臨床試驗中顯示出顯著的腫瘤反應或延緩疾病進展。隨著生物標志物檢測的發(fā)展，臨床試驗和復雜而創(chuàng)新的試驗設計也將隨著診治效率的需求而涌現(xiàn)。PM的原則已經對藥物開發(fā)過程、監(jiān)管框架和臨床患者的診斷工作產生了切實的影響，因此PM的前景已經在許多方面得到了展現(xiàn)。

精準醫(yī)學的挑戰(zhàn)與機遇

未來十年，在PM領域很可能會誕生許多新的治療方法和工具。PM在充分發(fā)揮其潛力方面還面臨著許多挑戰(zhàn)，也為疾病診治水平的提升創(chuàng)造了新機遇。

在藥物方面，新型治療方法的種類已經擴大。微生物組、基因編輯和細胞療法正吸引眾多的研究，數(shù)據(jù)正在繼續(xù)積累。從近期來看，用合成的寡核苷酸靶向RNA可能產生許多針對疾病潛在分子病理的新藥。治療脊髓性肌肉萎縮的Nusinersen和治療遺傳性轉甲狀腺變性淀粉樣變的Patisiran等產品已證明，寡核苷酸藥物可以通過改變核苷酸的組成，使產品能夠為單個病人設計——真正的個性化藥物。

對于典型的小分子和生物制劑來說，差距仍然存在?；蚪M研究已經能夠發(fā)現(xiàn)各種癌癥的分子驅動因素，并為評估藥物在由分子特征確定的患者亞群中的作用創(chuàng)造了機會。在腫瘤之外，通過使用新的生物標記物來預測臨床試驗的豐富度仍然不常見。大規(guī)?；蚪M研究將有可能發(fā)現(xiàn)疾病易感的新標志物，發(fā)現(xiàn)具有新作用機制的藥物開發(fā)的靶點。

關于生物標記物，藥物開發(fā)項目已經超越了單一分析物來預測治療結果。一個特定基因內的許多突變可能成為研發(fā)的目標。美國食品及藥物管理局已經批準了對各種生殖系DNA特征的直接面向消費者的測試，包括藥物遺傳相互作用。目前正在以提高PM實踐的一致性（在治療建議、測試驗證和實施以及解釋方面）進行努力。

關于證據(jù)生成和分析，如暴露-反應分析、群體藥代動力學和基于生理的藥代動力學建模，以補充傳統(tǒng)的臨床試驗范式，已經成為為特殊人群優(yōu)化劑量的常規(guī)方法。與健康數(shù)據(jù)相關的基因組序列數(shù)據(jù)資源已呈指數(shù)級增長，這為表征治療效益和安全性的可變性提供了新的機會。增強的數(shù)據(jù)分析（如機器學習和人工智能）可以告知如何管理單個患者，并成為臨床決策支持工具的基礎，幫助處方人員就地進行治療和劑量選擇。

倫理、法律和政策問題。PM中實施基因組檢測會帶來法律和倫理后果。引入共同的道德和法律上有效的政策框架、管理日益?zhèn)€性化的醫(yī)療保健和從疾病治療到預防的轉變的未來，從而實現(xiàn)真正的多學科融合的方法，實現(xiàn)PM的潛力。

結語

支撐PM的技術正在變革醫(yī)療保健生態(tài)，為罕見疾病開發(fā)了革命性的分子治療方法。隨著COVID-19的流行，科學結論已成為應對現(xiàn)有醫(yī)學威脅的最佳答案；精準選擇較小規(guī)模的臨床試驗可產生更大的效果，縮短上市前的時間，提升上市的可能性。監(jiān)管當局應繼續(xù)專注于確保醫(yī)療產品的質量、安全性和有效性，同時平衡創(chuàng)新的效益和風險。

在接下來的十年中，生物醫(yī)學方法、計算算法和高分辨率數(shù)據(jù)的可用性將大大增加。實施需要國際合作的大膽計劃，以吸引不同群體的參與者和科學家，深入分析人群，獲得豐富的臨床和研究數(shù)據(jù)，并通過真正的學習型醫(yī)療保健系統(tǒng)將這種知識應用于臨床實踐中，將幫助我們實現(xiàn)使PM面向所有人的愿景。